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Activité de recherche fondamentale en laboratoire

Responsable : Dr PD Olivier Dormond (MD-PhD)
Collaborateurs : Mme Tania Santoro; Mme Catherine Pythoud; M. Adrian Duval


Questions, intérêt, contact : Olivier Dormond


Buts

  1. Etude du rôle du mTOR dans le développement et la progression du cancer du côlon.

  2. Caractérisation des cellules tumorales souches du cancer colorectal.

Etudes en cours

«Rôles et mécanismes d’activation de mTOR dans le cancer colorectal»

Malgré les traitements actuels, le pronostic du cancer du côlon est réservé. Il est donc impératif de développer de nouvelles approches thérapeutiques visant à améliorer la survie des patients atteints d’un cancer colorectal. Récemment, il a été montré qu’une protéine appelée mTOR jouait un rôle important dans la progression des cancers. En effet, cette protéine régule des fonctions cellulaires importantes comme la prolifération et la survie cellulaire nécessaire à la croissance tumorale.

De plus, il a été démontré que de nombreuses mutations de protéines présentes dans les cancers ont pour effets d’induire l’activation de mTOR. Sur le plan biologique, mTOR s’associe à d’autres protéines pour former deux complexes différents appelés mTORC1 et mTORC2. Notre but est de caractériser les méthodes d’activation de ces deux complexes, leurs rôles respectifs dans la croissance tumorale ainsi que les mécanismes cellulaires qui régulent leurs fonctions. Ainsi, la caractérisation du fonctionnement cellulaire de mTOR permettra de développer des stratégies thérapeutiques visant à bloquer mTOR et la croissance tumorale.

Malgré les traitements actuels, le pronostic du cancer du côlon est réservé. Il est donc impératif de développer de nouvelles approches thérapeutiques visant à améliorer la survie des patients atteints d’un cancer colorectal. Récemment, il a été montré qu’une protéine appelée mTOR jouait un rôle important dans la progression des cancers. En effet, cette protéine régule des fonctions cellulaires importantes comme la prolifération et la survie cellulaire nécessaire à la croissance tumorale. De plus, il a été démontré que de nombreuses mutations de protéines présentes dans les cancers ont pour effets d’induire l’activation de mTOR. Sur le plan biologique, mTOR s’associe à d’autres protéines pour former deux complexes différents appelés mTORC1 et mTORC2. Notre but est de caractériser les méthodes d’activation de ces deux complexes, leurs rôles respectifs dans la croissance tumorale ainsi que les mécanismes cellulaires qui régulent leurs fonctions. Ainsi, la caractérisation du fonctionnement cellulaire de mTOR permettra de développer des stratégies thérapeutiques visant à bloquer mTOR et la croissance tumorale.

La protéine mTOR s’associe à d’autres protéines pour former 2 complexes mTORC1 et mTORC2 qui sont activés entre autre par des facteurs de croissance qui induisent l’activation de la voie de signalisation PBK/Akt. Une fois activés, ces deux complexes régulent la prolifération et la survie cellulaire, deux fonctions qui sont essentielles à la croissance tumorale. Ainsi mTOR représente une cible thérapeutique potentielle pour bloquer le développement tumoral.

«Caractérisation des cellules tumorales souches du cancer colorectal»

Il existe au sein d’une tumeur une hiérarchie cellulaire qui fait que les cellules tumorales se développent à partir de la différentiation d’une population spécialisées de cellules appelées cellules souches tumorales. Bien souvent, les thérapies uentionnellestilisées dans le cancer tuent spécifiquement les cellules tumorales tout en laissant les cellules tumorales souches intactes. En effet, ces dernières possèdent plusieurs mécanismes de défense qui permettent de résister au thérapies conv.

Ainsi, les cellules tumorales souches survivent et induisent une récidive tumorale. Il est donc nécessaire de caractériser le fonctionnement biologique des ces cellules ce qui permettra de développer des thérapies qui les inhibent spécifiquement. Une telle thérapie induirait alors une régression tumorale à long terme. Dans ce projet, nous nous intéressons aux cellules tumorales souches du cancer colorectal et essayons de comprendre les mécanismes utilisés par ces cellules pour proliférer et pour survivre. De plus, nous analysons les mécanismes de résistance qu’elles possèdent face au thérapies conventionnelles utilisées dans le traitement du cancer colorectal.

Le cancer colorectal se développe à partir d’une population minoritaire de cellules appelées cellules tumorales souches (CS). Les thérapies actuelles détruisent les cellules tumorales tout en laissant les cellules tumorales souches intactes. Ainsi la tumeur récidive. Par contre, une thérapie ciblant les cellules tumorales souches amènerait peut être à la régression tumorale durable.


Publications sélectionnées :

  • Didier Roulin, Yannick Cerantola, Anne Dormond-Meuwly, Nicolas Demartines, and Olivier Dormond O (2010).
    Targeting mTORC2 inhibits colon cancer cell proliferation in vitro and tumor formation in vivo. Mol Cancer. 12 (9):57.

  • Etienne Abdelnour-Berchtold, Yannick Cerantola, Didier Roulin, Anne Dormond-Meuwly, Nicolas Demartines N, and Olivier Dormond (2010).
    Rapamycin-mediated FOXO1 inactivation reduces the anticancer efficacy of rapamycin. Anticancer Res. 30(3):799-804.

  • Olivier Dormond, Alan G Contreras, Esther Meijer, Dipak Datta, Evelyn Flynn, Soumitro Pal, Joren C Madsen and David M. Briscoe (2008).
    CD40-induced signaling in human endothelial cells results in mTORC2 and Akt-dependent expression of vascular endothelial growth factor in vitro and in vivo. J Immunol 1, 181(11):8088-8095.

  • Shirine Dada, Nicolas Demartines and Olivier Dormond. (2008) mTORC2 regulates PGE2-mediated endothelial cell survival and migration. Biochem Biophys Res Commun. 372(4):875-879.

  • Olivier Dormond , Joren C. Madsen , David M. Briscoe.(2007) The effects of mTOR-Akt interactions on anti-apoptotic signaling in vascular endothelial cells. J Biol Chem 282(32): 23679-86.

  • Olivier Dormond, Manuela Bezzi, Agnese Mariotti, Curzio Rüegg (2002).
    Prostaglandin E2 promotes integrin αvβ3-mediated endothelial cell adhesion and spreading via cAMP/PKA dependent activation of rac and inhibition of protein tyrosine phosphatase. J Biol Chem 277 (48): 45838-45846.

  • Olivier Dormond, Alessandro Foletti, Cécile Paroz, Curzio Rüegg (2001).
    Non steroidal anti-inflammatory drugs inhibit αvβ3 integrin mediated cdc42 and rac dependent endothelial cell spreading, migration and angiogenesis. Nature Med 7(9) 1041-1047.