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Recherche sur l’immunité innée et le choc septique

Au fil des années, le Laboratoire de recherche du Service des maladies infectieuses du CHUV s’est bâti une renommée mondiale dans l'étude de la réponse immunitaire innée et de la physiopathologie du choc septique.


Le choc septique, l’une des complications les plus sévères des infections, cause aujourd’hui encore un grand nombre de décès. Toutefois, de réels progrès ont été accomplis grâce à l’utilisation rapide d’antibiotiques toujours mieux ciblés et la prise en charge rapide des patient-e-s qui en sont victimes. Mais d’autres pistes sont explorées pour mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires qui contrôlent les mécanismes de défenses de l'hôte et développer ainsi de nouvelles approches thérapeutiques.

Les recherches menées au sein du Service des maladies infectieuses du CHUV, qui combinent recherche fondamentale, essais pré-cliniques, études cliniques et études génétiques, y participent activement.

Immunité innée

Immunité innée
Illustration © Myriam Guidoux

Se défendre contre les infections

Pour prévenir les infections, notre corps dispose de plusieurs lignes de défense. Dès qu’un microbe, un virus ou une bactérie envahit notre organisme, le système immunitaire inné, notre première ligne de défense contre les infections, est mis à contribution. Dans le foyer infectieux, deux types particuliers de globules agissant comme des sentinelles, les macrophages et les cellules dendritiques, ont pour fonction principale de reconnaître et de détruire les microbes.

A la fin des années 1990, la recherche fondamentale en infectiologie et en immunologie a permis la découverte de plusieurs familles de molécules situées à la surface ou à l’intérieur de ces cellules immunitaires innées qui permettent la reconnaissance des différentes classes de microbes (les bactéries, les champignons, les virus, etc.). Cette reconnaissance déclenche une cascade de réactions (réaction inflammatoire et réponse immunitaire) destinée à éradiquer l'infection.

Comprendre et interagir avec le système immunitaire

Les récents travaux de l'équipe de recherche, dirigée par le prof. Thierry Calandra, chef du Service des maladies infectieuses, et le Dr. Thierry Roger, chef du laboratoire de recherche, se sont focalisés sur le rôle joué par deux molécules, le récepteur TLR4 et un médiateur de l’inflammation - une cytokine - appelé MIF dans les mécanismes de défense contre les infections et dans la physiopathologie du choc septique. Le récepteur TLR4 participe à la reconnaissance de certains types de bactéries, de dérivés microbiens et des signaux de danger émis par l'hôte, et dans le déclenchement de la réponse inflammatoire qui aboutit à la production de nombreuses cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires. L'une d'entre elles, le MIF, a pour but de promouvoir la réponse inflammatoire. Or, lors d’un choc septique, les cytokines sont produites en plus grande quantité, ce qui déclenche une réponse inflammatoire hyper aiguë, perturbe les fonctions vitales de l'organisme et menace le pronostic vital.

«Nos recherches visent à moduler la réponse inflammatoire pour qu’il n’y ait pas d’effet délétère», explique le Dr Thierry Roger. Des travaux conduits depuis plusieurs années au sein du service ont montré que des anticorps neutralisant spécifiquement différents véhicules-clefs du système immunitaire inné participant à la reconnaissance des micro-organismes (comme le récepteur TLR4), ou dans le déclenchement de la réponse inflammatoire (comme la cytokine MIF), permettent d’augmenter la résistance de l’organisme au choc septique. Ce qui ouvre de nouvelles pistes dans la recherche de nouveaux agents thérapeutiques.

«De plus, il apparaît clairement que certaines variations génétiques – les polymorphismes – expliquent, en partie, pourquoi certains individus présentent une plus grande susceptibilité aux infections ou au choc septique», poursuit le Dr Roger. Des études de cohortes, menées en collaboration avec des centres de recherche étrangers, viennent de confirmer que des variations génétiques de la molécule MIF influencent la susceptibilité de certains sujets à la survenue d’infections sévères. Cette observation ouvre des perspectives prometteuses. Elle devrait en effet permettre de réserver des traitements contre le MIF, et par analogie pour d'autres molécules, aux individus présentant certaines prédispositions génétiques.

D’autres approches thérapeutiques visant à moduler la réponse inflammatoire sont en cours. Elles pourraient être utilisées dans le traitement du choc septique ou d'autres maladies caractérisées par une réponse inflammatoire excessive, comme, par exemple, dans les maladies inflammatoires du tractus digestif ou les maladies autoimmunes comme la polyarthrite rhumatoïde. Une étude vient de mettre en évidence que les médicaments anticancéreux connus sous le nom d’«inhibiteurs des désacétylases d’histones» sont également de puissants agents anti-inflammatoires et qu’ils pourraient être utilisés dans le traitement du choc septique.

L’ensemble de ces travaux permet d'augmenter nos connaissances sur les mécanismes fondamentaux de la réponse de l'hôte aux infections et de la physiopathologie du choc septique, contribuant ainsi à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour des thérapies futures. Cet axe de recherche du service est soutenu par le Fonds National Suisse de la Recherche Scientifique, par la Communauté Européenne (projet ALLFUN), par les Fondations Leenaards et Santos Suarez pour la recherche médicale, ainsi que par des fonds de recherche de l'industrie pharmaceutique. Les nombreux prix reçus par le service attestent de la qualité de la recherche dans ce domaine.