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de microbiologie
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Laboratoire Gouttenoire et Moradpour

Jérôme Gouttenoire, PhD, PD

Tel. +41 21 314 0749

Mobile: +41 79 556 6093

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Darius Moradpour, MD, Professeur de Médecine

Tel. +41 21 314 4714

Fax: +41 21 314 4718

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Sujets de recherche

Virologie moléculaire et pathogénèse des hépatites C et E

 

Hepatite C

 

L’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) est une cause majeure d’hépatite chronique, de cirrhose du foie et de carcinome hépatocellulaire dans le monde. Notre recherche est dédiée à la détermination des facteurs viraux et cellulaires requis à la formation des complexes de réplication du VHC, à l’investigation des propriétés fonctionnelles des protéines virales ainsi qu’à l’analyse des intéractions de ces protéines avec des protéines ou des voies de signalisation cellulaires.

Le cycle de vie du VHC a) Accrochage et internalisation du virus, b) relarguage cytoplasmique, c) traduction médié par l’IRES et maturation de la polyprotéine, d) réplication de l’ARN, e) assemblage du virion, f) maturation et sécrétion du virion. La topologie des protéines structurelles et non structurelles du VHC à la membrane du réticulum endoplasmique est schématiquement représentée.

 

La réplication de l’ARN du VHC est réalisée dans une structure membranaire spécifique, le “membranous web“. La traduction médiée via l’IRES et la maturation de la polyprotéine ainsi que la formation du “membranous web“ et la réplication de l’ARN viral sont représentés ici par des étapes distinctes par soucis de clarté mais sont réalisées de façon coordonnée (tiré de Moradpour D. et al. Nat. Rev. Microbiol. 2007;5:453-463.).  Une vidéo décrivant le cycle de vie du VHC est visible à l'Université de Lyon.

  • Structure et fonction des complexes de réplication du VHC

La formation d’un complexe de réplication composé de protéines virales, d’ARN viral réplicatif, et de membranes cellulaires modifiées, est une caractéristique des virus ARN à brin positif. Dans ce contexte, nous avons identifié une structure membranaire spécifique désignée “membranous web“ où réside les complexes de réplication du VHC. Nous avons développé des outils permettant le visualisation dans des cellules vivantes de ces complexes de réplication. De plus, nous avons identifié et caractérisé les déterminants de l’association membranaire de plusieurs protéines non structurelles du VHC impliquées dans la réplication de l’ARN viral. Nos récentes données structurales et fonctionnelles indiquent que ces segments transmembranaires représentent des structures hautement spécialisées et impliquées dans des intéractions spécifiques protéine-protéine ou protéine-membrane essentielles pour la formation d’un complexe de réplication fonctionnelle. Ces intéractions ainsi que les déterminants viraux et cellulaires impliqués dans la formation des complexes de réplication sont plus particulièrement étudiés par des approches biochimiques, de biologie cellulaire, de génétique et par des techniques d’imagerie avancées. L’avancée de notre recherche devraient permettre d’accroître notre connaissance de l’architecture fonctionnelle des complexes de réplication du VHC et devrait contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes menant à la persistance du virus.

  • Interférence du VHC avec des protéines ou des voies de signalisation cellulaires

Le VHC a développé de nombreuses stratégies pour contrecarrer la réponse immunitaire de l’hôte et ainsi établir une infection persistante. De précédents travaux ont permis d’identifier la protéase à sérine du VHC NS3-4A comme étant une protéine virale clé dans le bloquage des voies de signalisation de la réponse immunitaire innée. NS3-4A coupe et inactive MAVS, un effecteur essentiel de la voie RIG-I de détection de l’ARN viral, bloquant ainsi la production d’interféron. Plus récemment, nous avons entrepris une étude protéomique quantitative visant à identifier de nouvelles cibles cellulaires de la protéase virale NS3-4A. Ces travaux ont révélé l’existence d’autres cibles qui sont pour l’heure en cours de caractérisation tant pour leur implication dans le cycle de vie du virus que dans la pathogénèse de l’hépatite C.


Hepatite E

 

L’infection par le virus de l’hépatite E (VHE) est reconnue comme étant la première cause d’hépatite aigüe et de jaunisse dans le monde. Jusqu’à récemment, l’infection par le VHE était considérée comme restreinte et endémique aux régions en voie de développement. Cependant, des évidences récentes indiquent très clairement que la transmission zoonotique par la nourriture des génotypes 3 et 4 du VHE représente un problème émergent dans les pays industrialisés. De plus, le développement d’hépatite E chronique chez des patients immunosupprimmés est maintenant reconnu comme une cause de progression de maladies du foie.

Organisation génétique du VHE. Le génome ARN à brin positif de 7.2 kb comporte 3 phases ouvertes de lecture (open reading frames, ORF), comme spécifié dans le texte. Les losanges représentés sur la protéine ORF2 indiquent les sites de glycosylation. Hel, hélicase; MeT, méthyl transférase; ORF, open reading frame; PCP, protéase à cystéine de type “papaïne“; Pol, ARN polymérase dépendante d’ARN.

 

Le VHE est un virus ARN à brin positif non-enveloppé appartenant à la famille des Hepeviridae. Son génome ARN de 7,2 kb comporte 3 phases ouvertes de lecture (open reading frames, ORF) traduites en (i) la protéine ORF1, comprenant une ARN polymérase dépendante d’ARN ainsi que d’autres éléments de la réplicase, (ii) ORF2, la capside virale, et (iii) ORF3, une petite phosphoprotéine.

Notre recherche actuelle sur la virologie moléculaire de l’hépatite E se focalise sur l’organisation fonctionnelle de la réplicase du VHE, la structure et la fonction de la protéine ORF3, ainsi que sur l’évaluation de potentiels antiviraux pouvant être utilisés pour le traitement de patients immunosupprimmés avec une hépatite E chronique. Notre recherche sur le VHE s’inscrit dans un effort multidisciplinaire comprenant des aspects épidémiologiques, cliniques, diagnostiques et fondamentaux de l’hépatite E.