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Prof. Pierre-Yves Bochud
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Immunogénétique des maladies infectieuses

Malgré les progrès constants de la médecine au cours des 50 dernières années, les maladies infectieuses représentent toujours une importante cause de mortalité et morbidité dans le monde. Il apparaît de plus en plus clairement que la susceptibilité individuelle à l’égard des infections est influencée par des variations génétiques. La découverte de ces variations (appelées polymorphismes) pourrait permettre de développer des prises en charges personnalisées (médecine de précision). Notre recherche a pour but de comprendre dans quelle mesure et par quels mécanismes les polymorphismes génétiques influencent la présentation clinique des infections.


Principaux sujets de recherche


LES INFECTIONS VIRALES

Le virus de l’hépatite C est éliminé spontanément par plus de 30% des personnes infectées. Les autres individus développent une infection chronique qui peut évoluer plus ou moins rapidement vers une maladie progressive du foie (fibrose), pouvant aboutir à une cirrhose et/ou un cancer. Alors que les premiers traitements se contentaient de renforcer la réponse immunitaire, les nouveaux médicaments ciblent directement le virus et atteignent une efficacité de plus de 90%. Leur utilisation à grande échelle est toutefois limitée par des coûts très importants. L’identification des facteurs génétiques associés à la réponse au traitement pourrait permettre le développement de stratégies de traitement personnalisées. Notre recherche dans ce domaine est réalisée en collaboration avec la Cohorte suisse de l'hépatite C (SCCS).


Les virus de la famille de l’herpès (herpesviridae) causent des maladies bénignes chez les individus immunocompétents, telles que l’herpès (virus de l’herpès HSV-1 et 2), la varicelle (virus de la varicelle-zona [VZV]) ou la mononucléose infectieuse (virus Epstein-Barr [EBV] et cytomégalovirus [CMV]). Chez les patients immunocompromis, ces virus peuvent être associés à des infections beaucoup plus sévères telles que la maladie à CMV (patients transplantés) ou le zona disséminé (patients transplantés ou atteints du SIDA). Le but de notre recherche est de déterminer si le profil génétique des patients influence la susceptibilités à ces infections.Notre recherche dans ce domaine est réalisée en collaboration avec la Cohorte suisse de transplantation et la Cohorte suisse VIH.



Fig 1 immunogenetics polymorphismes


Polymorphismes de l'interféron lambda 3 et 4. On sait depuis 2009 que des variations (polymorphismes) situées dans la région où se trouvent les gènes des interférons (IFN) lambda 3 et 4 influencent la capacité des individus à éliminer le virus de l’hépatite C, soit spontanément, soit après un traitement. Toutefois, les mécanismes par lesquels ils influencent l’élimination du virus n’ont pas été compris pendant plusieurs années. Nos études ont contribué à identifier précisément 2 polymorphismes dont la combinaison (haplotype) régule l’expression et la fonction des interferons lambda 3 et 4 et détermine ainsi la capacité individuelle à éliminer le virus de l’hépatite C. De manière surprenante, la forme active de l’interféron lambda 4 ne favorise pas l’élimination du virus mais plutôt la chronicité de la maladie. Ces polymorphismes pourraient également jouer un rôle dans la susceptibilité ou le devenir d’infections virales autre que l’hépatite C, comme le CMV, qui peut entraîner d'importantes complications après greffe d'organe (rejet) ou chez les patients avec un SIDA (rétinite pouvant causer la cécité).

  • Manuel O*, Wojtowicz A*, et al. J Infect Dis. 2015, 211(6):906-14.
  • Terczynska-Dyla E*, Bibert S*, Duong F. H*, et al. Nat Comm. 2014; 5:5699.
  • Bibert S et al. AIDS 2014; 28(13): 1885-9.
  • Bibert S, et al. J Exp Med 2013; 210(6): 1109-16.
  • Rauch A et al. Gastroenterology 2010; 138(4): 1338-45.

LES INFECTIONS FONGIQUES INVASIVES

Aspergillus est un genre de champignon filamenteux (moisissure) pouvant causer des infections pulmonaires invasives chez des patients qui reçoivent des chimiothérapies intensives pour le traitement de leucémies ou qui bénéficient de transplantation d’organes. Candida est un genre de levure pouvant également causer des infections invasives chez les patients hospitalisés, par exemple après des interventions chirurgicales complexes ou de longs traitements antibiotiques.

On comprend mal pourquoi certains patients développent de telles infections alors que d’autres, soumis au même type d’immunosuppression, n’en développent pas. Dans des études récentes, nous avons montré que des polymorphismes situés à proximité de gènes impliqués dans les défenses immunitaires sont associés à une plus grande susceptibilité à développer une aspergillose invasive après transplantation ou une candidose invasive après chirurgie abdominale. Nos recherches dans ce domaine sont réalisées en collaboration avec la Cohorte suisse de transplantation et le Fungal Infection Network of Switzerland (Funginos).


Fig 2 Immunogenetics of invasive fungal infections


Immunogénétique des  infections fongiques invasives. Depuis les années 1990, plusieurs études ont montré l’existence de familles de molécules situées à la surface ou à l’intérieur des cellules immunitaires innées, qui permettent la reconnaissance des différentes classes de microbes. Ces molécules réceptrices (TLR, Dectin-1, PTX3) activent des transmetteurs cellulaires, qui mènent à la production de molécules inflammatoires, comme par exemple les cytokines (IL-1β and TNF-α) ou des peptides antimicrobiens tels que les défensines (DEFB1). Une fois produites, ces molécules activent à leur tour d’autres cellules du système immunitaire. Ce mécanisme en cascade aboutit à l’éradication de l’infection. Notre groupe de recherche ainsi que d’autres investigateurs ont montré que des modifications (appelées polymorphismes ou mutations) dans des gènes du système immunitaire peuvent diminuer la capacité de certaines personnes à lutter de manière efficace contre certains champignons, par exemple Aspergillus ou Candida.

  • Wójtowicz A, et al. Clin Infect Dis. 2015; 61(4):619-22.
  • Wójtowicz A et al. J Infect Dis. 2015; 211(10):1646-57.
  • Wójtowicz A et al. Crit Care Med; 2014; 42(4):e304-8.
  • Bochud P.-Y. et al. N Engl J Med 2008;359:1766-77.