Centre de Neurosciences Psychiatriques (CNP)                                                          English

Unité de recherche sur la schizophrénie

Infos pratiques :

Centre de Neurosciences Psychiatriques
Site de Cery
CH -1008 Prilly-Lausanne       plan de situation
Tél. ++41 (0)21 643 65 60 / 65
Fax : ++41 (0)21 643 65 62
E-mail : Kim.Do@chuv.ch

Responsable :

• Prof. Dr Kim Q. Do Cuénod, Dr. Sci. Nat., Professeure associée – Directrice

Collaborateurs :

• Prof. Michel Cuénod, MD – Consultant
• Dr Jan-Harry Cabungcal, Dr Margot Fournier, Dr Anita Kulak, Dr Pascal Steullet : post-doctorants
• Dr Philipp Baumann, Dr Jacques Thonney : psychiatres
• Carina Ferrari, Cristina Rivera Lopez : psychologues
• Daniella Dwir, Aline Monin, Pierre Progin, Dominique Rubi, Mirko Schnider : doctorants (PhD, MD)
• Basilio Giangreco : étudiant en Master
• Adeline Cottier, Hélène Moser, Lélia Trummer: techniciennes

Descriptif :

L'Unité de recherche sur la schizophrénie (URS) a été créée en 1999 au sein du Centre de neurosciences psychiatriques. Les travaux de l'URS portent sur les facteurs neurobiologiques susceptibles de favoriser le risque, pour un individu donné, d'être atteint de schizophrénie. L'objectif consiste à découvrir chez les patients des facteurs de vulnérabilité biologiques – tels que les gènes et/ou les enzymes anormaux impliqués – puis, sur cette base, de développer de nouveaux traitements et, à terme, des mesures préventives. Son implantation sur le site de l'hôpital de Cery lui permet de collaborer étroitement avec les psychiatres (Service de Psychiatrie Générale, Section "Eugène Minkowski") et en particulier avec le Prof. Philippe Conus, responsable du programme TIPP (Traitement et Intervention Précoce dans les troubles Psychotiques).

Le programme de recherche de l'URS se base sur une approche translationnelle, portant sur l'interaction entre la recherche clinique et la recherche expérimentale. Cette approche requiert un travail d'équipe qui coordonne les travaux de spécialistes de plusieurs disciplines fondamentales (biochimie, biologie, chimie, génétique, physiologie, physique, neurobiologie) et de professionnels plus directement en contact avec les patients (psychiatres, psychologues, radiologues spécialisés en imagerie cérébrale, pharmacologues). Cette collaboration entre chercheurs et cliniciens est essentielle aux progrès de la recherche et favorise l'indispensable adhésion et participation des patients et de leur famille à cette recherche.

Projets de recherche :

La recherche clinique, chez les patients, vise à comprendre les causes et les mécanismes de la maladie et comprend les investigations suivantes :

• Psychopathologie
• Neuropsychologie
• Analyses génétique, transcriptomique, protéomique et métabolomique
• Examens par EEG (électroencéphalogramme)
• Mesure non invasive du glutathion intracérébral et du profil neurochimique par résonance magnétique spectroscopique (MRS)
• Mesure de la connectivité cérébrale (DSI)
• Essais thérapeutiques avec des substances susceptibles de modifier le système glutathion / rédox

La recherche expérimentale est axée sur les conséquences d'une baisse du glutathion; l'abaissement pharmacologique de la synthèse du glutathion dans des cultures de neurones, des tranches de cerveau et l’utilisation des animaux transgéniques permettent d'établir des modèles visant à déterminer si la diminution du taux de glutathion, en particulier au cours du développement, engendre des anomalies semblables à celles observées chez les patients. Ces modèles sont également indispensables à l'étude de l'efficacité de nouveaux médicaments. Elle porte sur les observations suivantes:

• Morphologie: changements de l'anatomie fine et des caractéristiques biochimiques des neurones
• Physiologie
• Comportement: changements des fonctions cognitives                                                                                                                                            haut de page

Schizophrénie et glutathion
Dans ce projet, qui vise à améliorer la compréhension des mécanismes pathophysiologiques de la schizophrénie, nous avons proposé une hypothèse basée sur l’observation d’un déficit en glutathion (GSH). Dans une étude du liquide cérébro-spinal de schizophrènes non traités, nous avons observé une diminution significative de la concentration de glutathion et de son métabolite la γ-glutamylglutamine. De plus, grâce à la résonance magnétique spectroscopique, nous avons constaté un abaissement de 51% du niveau du glutathion dans le cortex préfrontal médian, une aire cérébrale affectée dans la maladie.

D’une manière générale, la thèse, basée sur nos résultats et sur la littérature, est qu'un déséquilibre redox joue un rôle central dans le développement de la schizophrénie (et éventuellement d’autres affections telles que les troubles bipolaires ou l’autisme). La convergence de certains facteurs génétiques et environnementaux, en causant ce déséquilibre, a des conséquences défavorables sur le développement de la connectivité cérébrale. Les facteurs génétiques peuvent impliquer le métabolisme du glutathion ou d’autres systèmes, tandis que les facteurs  environnementaux peuvent être très variés: inflammations, infections, complications obstétricales, traumatismes psychiques et autres stress psycho-sociaux. Tous entraînent un stress oxydatif qui, dans le cerveau, va entraver le développement normal de certains neurones et de leurs connexions et se situer à la base du "syndrome de disconnexion" central à la maladie.

De plus, un déséquilibre redox entraîne, au cours du développement du cerveau, un déficit des oligodendrocytes responsables de la formation de la myéline, connue pour être anormale chez les schizophrènes. Le glutathion a également pour effet d’amplifier la réponse au glutamate du récepteur NMDA. Cet effet devrait être diminué si le glutathion est déficitaire. Cette hypothèse permet ainsi d’intégrer plusieurs aspects biologiques connus de la maladie.

Grâce à ces résultats, obtenus chez des patients chroniques et en collaboration avec le Docteur Philippe Conus (projet TIPP), nous avons commencé une étude longitudinale ayant pour objectif de détecter des anomalies potentielles dans le métabolisme du glutathion chez des patients présentant une psychose débutante. Le but, à moyen terme, est d’établir un profil de marqueurs biologiques ayant une valeur prédictive potentielle.

Une étude clinique "proof of concept" avec le précurseur du glutathion, la N-acetyl-cystéine (NAC), a montré une amélioration des symptômes négatifs qui ne sont pas touchés par les traitements antipsychotiques actuels. Aucune manifestation secondaire désagréable n’a été observée, au contraire, les effets secondaires des antipsychotiques ont été moins marqués. Nous avons également observé en EEG que l'exploitation par le cerveau d'une information auditive, (la "mismatched negativity, MMN"), est améliorée, un changement qu'aucun médicament testé jusqu'à ce jour n'avait obtenu. Cette réponse présente un intérêt particulier parce qu'elle est considérée comme la porte d'entrée des mécanismes d'attention et qu'elle implique une amélioration des phénomènes de plasticité, perturbés dans la maladie.

Deux nouvelles études ont commencé en 2009 et sont axées sur les jeunes patients en phase de psychose débutante traités dans le cadre du programme TIPP, dirigé par le Prof. Philippe Conus. La première étude est ciblée sur l'établissement d'un profil de marqueurs biologiques relatifs à la phase de psychose débutante (Flyer Biomarqueurs (pdf-255Ko), Information générale Biomarqueurs (pdf-82Ko) ); la seconde étude consiste en un nouvel essai clinique avec la NAC (Flyer NAC (pdf-40Ko), Information générale NAC (pdf-45Ko), Consentement préalable (pdf-53Ko) ). Ces études sont conduites en collaboration avec d'autres centres de recherche, notamment Harvard Medical School (Boston, USA).

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Enseignement :

• Master Biomédical, filière Neurosciences & Master en Psychologies (SSP): Module Introduction aux neurosciences psychiatriques: Etiopathologie de la schizophrénie
• Bachelor en Biologie & Master en Psychologie (SSP): Psychopharmacologie de la synapse aux activités mentales et à la réponse thérapeutique
• Bachelor en Lettres / Sciences sociales / Sciences des religions / Géosciences / HEC (Programme Sciences au carré): Des activités mentales au comportement: le cerveau dans tous ses états
• Cours CEPUSPP (Centre d’Enseignement postgradué pour la spécialisation en psychiatrie et psychothérapie), 1^ère année: Schizophrénies, clinique et thérapeutique, aspects neuroscientifiques
• Cours CEPUSPP (Centre d’Enseignement postgradué pour la spécialisation en psychiatrie et psychothérapie), 4^ème année: Psychiatrie et Neurosciences: schizophrénie, troubles de l'humeur, troubles du développement – responsable
• Cours CEPUSPP (Centre d’Enseignement postgradué pour la spécialisation en psychiatrie et psychothérapie), 4^ème année: Journal Club
• Organisation et participation à des modules doctoraux en neurosciences
• Formation continue: Méthodologie de la recherche en psychiatrie et psychopathologie
• Colloques hebdomadaires de formation de doctorants et post-doctorants en neurosciences psychiatriques
• Formation continue de laborantins
• Formation de stagiaires laborants

Mots-clés :

schizophrénie, glutathion, radicaux libres, antioxydant, redox, stress oxydatif, dopamine, GABA, NMDA

Collaborations nationales et internationales :

• Prof. Philippe Conus, Programme TIPP, Département de Psychiatrie, CHUV
• Prof. Pierre Bovet, Prof. Martin Preisig, Franziska Gamma, Département de Psychiatrie, CHUV
• Prof. Pierre Magistretti, Prof. Beat Riederer, Prof. Françoise Schenk, Dr Jean-René Cardinaux, Centre de Neurosciences Psychiatriques, CHUV-UNIL
• Prof. Jean-Pierre Hornung, Dr Rudolf Kraftsig, Département de Biologie Cellulaire et de Morphologie, UNIL
• Prof. Reto Meuli, Dr Patric Hagman, Dr Mario Knyazeva, Service de Radiologie, CHUV
• Prof. Rolf Gruetter, Dr Micah Murray, Centre d'Imagerie BioMédicale, EPFL
• Prof. Jean-Philippe Thiran, Dr Leila Cammoun, Faculté des Sciences et Techniques de l'Ingénieur, EPFL
• Dr Thierry Buclin, Division de Pharmacologie et Toxicologie cliniques, CHUV
• Dr Olivier Boulat, Laboratoire Central de Chimie Clinique, CHUV
• Dr Urs Meyer, EPFZ
• Prof. Takao Hensch, Prof. Larry Seidman, Harvard Medical School, Boston, USA
• Prof. Jürg Ott, Rockefeller University, New York, USA
• Prof. Thomas Werge, Université de Copenhague, Danemark
• Prof. Håvard Bentsen, Prof. Helge Refsum, Dr Dag Solberg, Département de Psychopharmacologie, Hôpital de Diakonhjemmet, Oslo, Norvège
• Prof. Patricio O'Donnell, University of Maryland, Baltimore, USA
• Prof. Akira Sawa, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA
• Prof. Rabindra Tirouvanziam, Emory University School of Medicine, Atlanta, USA
• Prof. Marco Romano-Silva, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brésil

Publications :

• Early-Life Insults Impair Parvalbumin Interneurons via Oxidative Stress: Reversal by N-Acetylcysteine. Jan-Harry Cabungcal, Pascal Steullet, Rudolf Kraftsik, Michel Cuenod, and Kim Q. Do, November 2012, Biological Psychiatry
• Publications du Prof. Dr Kim Q. Do Cuénod

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