Clostridium difficile : épidémiologie et prise en charge

Didier Pittet, Genève, et Andreas F. Widmer, Bâle

Introduction

Clostridium difficile est un agent pathogène responsable de diarrhées et colites associées à l’antibiothérapie. C. difficile est un bacille anaérobe Gram positif sporulé. Il existe différentes souches présentant des caractéristiques de virulence et des capacités de toxinogénèse très variables.

Le mécanisme de survenue des diarrhées et colites dues à C. difficile est complexe et non complètement élucidé ; il est cependant admis que celles-ci ne sont pas liées au germe lui-même mais à la production de toxines. C. difficile libère deux exotoxines puissantes. La toxine A, en plus de son activité d’entérotoxine, possède, comme la toxine B, une activité cytotoxique. Des récepteurs spécifiques pour la toxine A ont été mis en évidence sur les membranes entérocytaires. Les deux toxines A et B entraînent une désorganisation des microfilaments cytosquelettiques, suivi d’une destruction cellulaire. Il s’ensuit une altération de la perméabilité des jonctions intercellulaires provoquant une augmentation de la perméabilité de la muqueuse intestinale, suivie d’une infiltration de la lamina propria par des neutrophiles.

Aspects cliniques

Le spectre clinique des infections à C. difficile s’étend de l’état de porteur asymptomatique à la colite fulminante (Tableau 1). Chez l’adulte en bonne santé, la prévalence du portage varie entre 0 et 3 %. En revanche, jusqu’à 50 % des nourrissons en milieu hospitalier peuvent excréter C. difficile et ses toxines dans leurs fèces, mais sont asymptomatiques. La plupart des infections à C. difficile font suite à une antibiothérapie. Bien que la clindamycine et la lincomycine soient historiquement les principaux antibiotiques responsables de ce type d’infection, des études plus récentes indiquent que la quasi-totalité des antibiotiques peuvent entraîner une diarrhée ou une colite à C. difficile (voir Tableau 2). Les symptômes surviennent trois à dix jours après le début du traitement ; dans un tiers des cas, ils apparaissent après l’arrêt de l’antibiothérapie, rendant le diagnostic plus difficile.
 
 

Tableau 1 :Portage de C. difficile
 

Adultes en bonne santé	0 – 3 %
Patients hospitalisés	3 – 7 %
Patients avec diarrhées,  sous ou après antibiotique(s)	20 %
Patients avec colite pseudo-membraneuse	100 %

 

Tableau 2 :Fréquence de diarrhées/colites à C. Difficile et famille d’antibiotiques
 

Fréquent	Peu fréquent	Rare
Ampicillines Amoxicillines et dérivés Céphalosporines Clindamycine	Quinolones Sulfamides Tétracyclines Macrolides	Aminoglycosides Metronidazole Vancomycine

La relation entre la diarrhée associée aux antibiotiques et l’infection à C. difficile n’est pas clairement établie. Une diarrhée bénigne survenant pendant ou après un traitement antibiotique est associée dans 20 % des cas seulement à l’identification de C. difficile. La sigmoïdoscopie révèle le plus souvent une muqueuse colique normale. Dans la plupart des cas, la diarrhée s’amende avec l’interruption des antibiotiques. En revanche, la colite pseudo-membraneuse (vérifiée endoscopiquement) est associée presque systématiquement avec C. difficile. La colite fulminante à C. difficile affecte le plus souvent les patients âgés et présentant de nombreuses co-morbidités. Elle peut se compliquer d’une perforation colique ou d’un mégacôlon toxique.

Epidémies nosocomiales

C. difficile est avant tout un agent pathogène hospitalier, et est régulièrement responsable d’épidémies nosocomiales. C. difficile est la première cause de diarrhées acquises à l’hôpital ; plus de 1,6 mio de tests de dépistage à la recherche de ce pathogène furent effectués en 1991 aux Etats-Unis. L’infection à C. difficile est associée avec une prolongation moyenne du séjour hospitalier de 7 jours, résultant en charges attribuables additionnelles évaluées à US$ 10’500 par patient infecté.

Le taux de portage chez les patients hospitalisés varie entre 3 et 7 % ; plusieurs travaux ont montré qu’environ 20 % des patients admis dans un hôpital général pouvaient devenir porteurs de C. difficile pendant leur hospitalisation. Parmi ces patients, 80 à 100 % avaient reçu des antibiotiques dans les deux semaines précédentes. Les deux tiers de ces patients restent porteurs asymptomatiques. Il est très probable que de tels patients contribuent au réservoir de l’infection et à son caractère endémique dans certaines institutions. De plus, une proportion non négligeable de patients ayant répondu au traitement d’une infection à C. difficile continue à excréter ce microorganisme pendant 3 à 6 semaines, contribuant au réservoir endémique. Les facteurs de risque d’acquisition de l’infection figurent dans le tableau 3.
 
 

Tableau 3 : Facteurs de risque
 

Administration d’antibiotique(s) Partage de chambre avec un patient présentant une infection à C. difficile Alitement prolongé Alimentation par sonde  Prescription de multiples médicaments Incontinence urinaire ou fécale

 

C. difficile est un agent hautement contagieux : émis en quantités importantes (10⁷–10⁹/g de selles) en cas de diarrhées profuses, un inoculum très faible suffit à l’infection. Les patients hospitalisés dont la flore digestive a été fragilisée par un traitement antibiotique acquièrent C. difficile soit par voie endogène, soit par ingestion orale de spores après un contact direct avec un patient infecté ou colonisé, un soignant, ou avec l’environnement hospitalier (armatures de lits, toilettes, lavabos, surfaces horizontales, boutons d’appel, téléphones, endoscopes). Entre 10 et 50 % des prélèvements d’environnement pratiqués auprès de patients symptomatiques se révèlent positifs pour C. difficile. Une étude récente a montré que 60 % des soignants en charge de patients infectés transportaient C. difficile sur leurs mains. Des cas d’infections acquises par le personnel soignant ont été décrits. Le lavage rigoureux des mains et l’emploi approprié de gants, suivi d’une désinfection des mains lorsque ceux-ci sont retirés (les gants peuvent présenter des microtrous), contribuent à réduire la propagation de ce germe dans les hôpitaux. Finalement, l’auto-infection (fécale-orale) est un mode de réinfection possible en particulier chez les patients les plus âgés.

Diagnostic

Le diagnostic de l’infection à C. difficile implique la notion de diarrhées associées soit à la présence de toxine(s) ou de cultures de selles positives, soit à un examen endoscopique montrant une colite pseudo-membraneuse. Le test le meilleur (gold standard) est la mise en évidence de la toxine B par cytotoxicité directe de cellules en culture. Ce test a une sensibilité variant entre 67 et 100 %. Du fait de sa complexité et de son coût, ce test n’est le plus souvent pas disponible en routine. La mise en évidence des toxines A ou B par différentes techniques immuno-enzymatiques a une sensibilité variant entre 63 et 98 %. En pratique, ces tests sont suffisants pour le diagnostic chez les patients symptomatiques. La recherche de leucocytes dans les selles (bleu de méthylène) a une très faible sensibilité (40 %). Le test d’agglutination au latex n’est ni suffisamment sensible (58–92 %), ni suffisamment spécifique (80–96 %) pour être recommandé. La mise en culture sur des milieux sélectifs est possible, mais n’est pas utile en dehors du contexte de travaux de recherche, compte tenu de la faible spécificité de la mise en évidence de C. difficile (patients asymptomatiques, souches non productrices de toxine). Elle permet cependant de combler les lacunes de sensibilité de la mise en évidence de la toxine (A ou B) chez certains patients infectés. Elle peut également être utile dans le contexte d’enquêtes épidémiologiques. Des techniques de PCR sont actuellement réservées à des travaux de recherche.

Traitement

Le diagnostic implique l’arrêt de l’antibiothérapie en cours (ou un changement d’antibiotique si ce traitement ne peut absolument pas être interrompu) ainsi que l’arrêt d’un éventuel traitement laxatif. L’administration de liquides et d’électrolytes est parfois nécessaire. L’utilisation d’antipéristaltiques n’est en principe pas recommandée, car possiblement associée à une prolongation de la rétention de toxines. En cas de diarrhées modérées, cette attitude est suffisante, et la symptomatologie devrait s’amender en deux à trois jours.

Un traitement antibiotique est recommandé d’emblée chez les patients neutropéniques, ainsi que pour les cas sévères. Le traitement de choix est le métronidazole par voie orale (Flagyl‚ 250 mg, 4 fois/jour, pendant 10 jours), il est efficace dans plus de 95 % des cas. On observe des rechutes diarrhéiques après l’arrêt du traitement chez environ 7 à 20 % des patients ; celles-ci sont traitées par la reprise du traitement de métronidazole. En cas de rechute, une étude récente en double aveugle a montré un bénéfice certain (taux de deuxième rechute diminuant de 65 à 35 %) de l’adjonction au traitement antibiotique de préparations de Saccharomyces boulardii (Perenterol 1 g/jour pendant un mois). Aucun avantage n’est montré en cas de première infection à C. difficile dans cette étude.

Les taux de réponse thérapeutique au traitement de métronidazole (par ex. Flagyl), et de vancomycine per os (Vancocine, 125 mg, 4 fois/jour, pendant 10 jours) furent similaires dans plusieurs études, ainsi que les taux de récidives après traitement. Une alternative à la vancomycine est la teicoplanine (Targocid, 100 mg, 2 fois/jour). Les glycopeptides ne sont cependant pas recommandés en première intention compte tenu de leur prix (50 à 100 fois plus élevés que métronidazole) ainsi que du risque de sélection de bactéries résistantes à ces agents (entérocoques en particulier). En cas de colite sévère, la vancomycine pourrait avoir un avantage du fait qu’elle n’est pas absorbée au niveau intestinal, contrairement au métronidazole. Aucune étude contrôlée n’appuie cependant cet argument. Si une administration intraveineuse est nécessaire, le métronidazole (excrétion en partie biliaire) est préféré à la vancomycine. Finalement, l’antibiothérapie n’est pas recommandée chez les porteurs asymptomatiques.

L’administration d’antibiotiques est souvent difficile à éviter chez des patients hospitalisés ; l’adjonction d’agents destinés à prévenir l’infection à C. difficile fait l’objet de controverses qu’aucune étude contrôlée ne permet de trancher. Ainsi, l’administration prophylactique d’anticorps contre C. difficile extraits du colostrum d’animaux, ou de préparations contenant du Lactobacillus (par exemple sous forme de yaourt non pasteurisé) ne peut pas être recommandée. A notre connaissance, seule l’administration prophylactique de Saccharomyces boulardii (levure ayant une affinité pour le récepteur cellulaire à la toxine A), a fait l’objet d’une étude contrôlée ; dans cette étude, 7/97 patients (7,2 %) ayant bénéficié de l’administration prophylactique de Saccharomyces boulardii (1 g/jour) contre 14/96 patients (14,6 %) ayant reçu le placebo ont développé un syndrome diarrhéique secondaire à un traitement antibiotique. Ces résultats sont prometteurs et indiquent la nécessité de nouvelles études contrôlées, de large envergure, afin de juger du bénéfice définitif de cette approche préventive.

Mesures d’hygiène

Elles doivent être instaurées afin de réduire la prévalence de ce pathogène et de contrôler sa transmission. Ces mesures comprennent (référence 2) :

1. Précautions de contact (précautions universelles) : port de gants et de blouse lors de contact direct ; chambre individuelle si possible. Dans une institution de soins, les précautions entériques doivent être maintenues pour toute la durée du traitement (10 jours au minimum). En situation de haute endémie ou d’épidémie difficile à contrôler, la durée des précautions pourrait être déterminée par l’examen répété des selles à la recherche de la toxine de C. difficile et être maintenue jusqu’à un résultat négatif, (une production de toxine asymptomatique peut être mise en évidence plusieurs jours ou semaines après l’interruption du traitement dans certains cas). Cette attitude n’est cependant pas recommandée en dehors de situations épidémiques.

2. Lavage au savon désinfectant ou antisepsie des mains (friction alcoolique) rigoureux après chaque contact avec le patient et son environnement direct et lors du retrait des gants. L’emploi de savon non désinfectant n’est pas suffisant. L’utilisation de gants jetables lors des contacts avec les patients infectés doit être suivie d’un lavage des mains au savon désinfectant ou d’une antisepsie des mains.

3. Les spores de C. difficile peuvent survivre plusieurs mois sur les surfaces. Les désinfectants de surfaces habituellement utilisés (dérivés chlorés, aldéhydes) ne sont efficaces sur les formes sporulées de C. difficile que s’ils sont utilisés à des concentrations plus élevées que celles habituellement utilisées et pour une durée plus prolongée. L’effet mécanique du nettoyage de l’environnement est tout aussi important que la désinfection. L’entretien de la chambre doit être journalier, voire pluri-journalier en cas d’incontinence sévère ou de mauvaise observance des règles d’hygiène.

4. Le matériel de soins doit si possible être dédié au patient (stéthoscope, manchette à pression, etc.). Désinfection du matériel de soin en contact avec le patient après chaque utilisation.

5. Evacuation des déchets et du linge dans des conteneurs et selon une filière appropriée.

Références

1. Kelly CP, Pothoulakis C, LaMont JT. C. difficile associated colitis. N Engl J Med 1994 ; 330 :257–262.

Revue actualisée des modes de présentation clinique, des méthodes diagnostiques et des options thérapeutiques.

2. Gerding DN, Johnson S, Peterson LR, et al. Clostridium difficile associated diarrhea and colitis. Infect Control Hosp Epidemiol 1995 ; 16 :459–477.

Recommandations de traitement et prévention classées par catégorie d’importance — 195 références.

3. McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, et al. A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for C. difficile diseases. JAMA 1994 ; 271 :1913–1918.

Etude contrôlée suggérant l’efficacité de l’adjonction de préparations de levures au traitement des rechutes.