Belle avancée pour l’efficacité des traitements inhibiteurs du NAD

Published by Dao Julia on 17.05.2022
Le Service d’hématologie du DO et le Laboratoire central d’hématologie du DMPL signent un article dans le journal Cell Death & Disease au sujet des interactions entre traitements inhibant l’enzyme NAMPT et le microbiote.

Les conclusions de cette recherche permettent d’envisager une optimisation de tels traitements chez l’être humain.

Afin d’assurer leur survie, la plupart des cellules cancéreuses ont un important besoin en nicotinamide adénine dinucléotide (NAD). Ce constat a conduit au développement de traitements mobilisant des inhibiteurs de l’enzyme appelée nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT), qui permettent de limiter la synthèse de NAD à partir de la vitamine B3 (nicotinamide – NAM). Ces inhibiteurs ont un fort potentiel thérapeutique, notamment pour traiter les leucémies et les lymphomes. S’il a été démontré que de tels inhibiteurs permettaient de tuer efficacement les cellules cancéreuses au stade préclinique, ils n’y parvenaient cependant pas en contexte clinique.

L’environnement des tumeurs a dès lors été analysé afin d’identifier des possibilités de contourner ce problème clinique – notamment au CHUV, sur l’initiative de Michel Duchosal, Professeur à la FBM-UNIL et Chef du Service et laboratoire central d’hématologie et du Dr Aimable Nahimana, Privat Docent et responsable de recherche. L’étude publiée le 8 avril 2022 dans le journal Cell Death & Disease par ces auteurs a permis de mettre en évidence que les bactéries présentes dans le microbiote intestinal expriment fortement une enzyme, la nicotinamidase, qui permet de court-circuiter les inhibiteurs NAMPT dans la synthèse du NAD.

Les résultats de cette étude ont permis de constater que l’efficacité d’un inhibiteur prototypique du NAMPT diminuait significativement dans un environnement tumoral riche en vitamine B3 (NAM) ou en acide nicotinique (NA), et que les bactéries présentes dans le microbiote intestinal, grâce à la nicotinamidase, peuvent aussi convertir NAM en NA – ce qui ouvre la voie alternative de synthèse du NAD (voie dite de «Preiss-Handler»).

Il découle de ces résultats que l’effet anti-leucémique des inhibiteurs du NAMPT est modulé par le niveau de bactéries présentes dans l’intestin lorsque l’environnement tumoral est enrichi en NAM. Ces résultats précliniques démontrent par ailleurs que l’usage d’antibiotiques réduisant le microbiote intestinal permet de restaurer l’efficacité des thérapies anti-cancéreuses mobilisant les inhibiteurs de NAMPT. Alternativement, inhiber une enzyme impliquée dans ou découlant de cette voie de synthèse bactérienne pourrait également restaurer l’efficacité anti-leucémique de ces inhibiteurs malgré la présence de bactéries.

Il s’agit de la première expérience in vivo qui met en évidence le fait que les bactéries intestinales – bien que situées à bonne distance d’une tumeur – sont capables de « protéger » les cellules constitutives des leucémies et lymphomes d’une mort induite par l’inhibiteur NAMPT. Les bactéries intestinales, grâce à l’enzyme nicotinamidase, produisent des précurseurs solubles qui circulent dans l’organisme. Ceux-ci court-circuitent les inhibiteurs classiques de synthèse du NAD via le NAMPT, occasionnant ainsi une résistance – y compris sur des zones éloignées de l’organisme.

Si des investigations cliniques demeurent à réaliser pour confirmer ces résultats prometteurs, cette découverte réjouissante permet d’envisager une optimisation significative des traitements anti-tumoraux par inhibiteurs de la synthèse du NAD chez l’être humain.

Lire l’article (en anglais) :

https://doi.org/10.1038/s41419-022-04763-3

https://www.nature.com/articles/s41419-022-04763-3.pdf

 Last updated on 18/05/2022 at 14:10