Immunothérapies oncologiques et effets indésirables

Auteur(s) : Dre M. Marx
Date : 12.2018

Stratégies actuelles d’immunothérapie

  • Anticorps monoclonaux bloquant la stimulation lymphocytaire via CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) ou PD-1 (programmed cell death protein 1)
  • CTLA-4 : Ipilimumab
  • PD-1 : Pembrolizumab, Nivolumab
  • PD-L1 : Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab

Colite

Prévalence

  •  Anticorps anti CTLA-4 : Diarrhées 27 - 54 % et colite 8 – 22 %
  •  Anticorps PD-1 : Effets indésirables gastro-intestinales 20 %, grade 3-4 seulement < 2%
  •  Anticorps anti CTLA-4 + anti PD-1 : Effets indésirables gastro-intestinales 46 %, grade 3-4 15%
  •  Colite éendue dans 60 % et iléte dans 20 %
  •  Perforation du colon 1 – 1.5 % (jusqu’à 6.6 % en cas de carcinome rénale)
  •  Décès suite à des complications associées à une entérocolite auto-immune : 1.1 %
  •  Facteur de risque : Prise d?AINS
  •  Souvent résolutive après 3-4 semaines

Diagnostic

  • Symptômes : diarrhées, douleurs abdominales, hématochézie, perte pondérale, fièvre, vomissements, lésions anales (fissures, fistules, abcès), manifestations extra-intestinales, ulcérations buccale
  • Biologie caractéristique : anémie, élévation CRP, baisse d’albumine, association avec élévation de la calprotectine débattue
  • Diagnostics différentiels les plus fréquents : infection ou métastases gastro-intestinales (mélanome, cancer pulmonaire)
  • Investigations initiales :
    • Sang : FSC, VS, CRP, TSH, créatinine, électrolytes (Na, K, Ca), glucose, tests hépatiques, albumine, protéines totales
    • Selles : Culture standard versus PCR multiplex des bactéries enteropathogènes, C. difficile, protozoaires, calprotectine (pour le suivi)
    • Dépistage HIV, HBV, HCV, TBC, numération lymphocytaire CD4 (avant administration infliximab)
    • Endoscopie si suspicion d’évolution cortico-réfractaire ou obligatoire si grade 3-4
    • CT abdominale si suspicion de perforation ou si complication chirurgicale
  • Rectosigmoidoscopie avec biopsies (si non contributive et haute probabilité, ad coloscopie avec biopsies) :
    • Anatomopathologie différente des maladies inflammatoires intestinales :
    • Colite aigue avec infiltration des neutrophiles et des éosinophiles, abcès cryptique focales
  • Rarement granulomes, plasmocytosis, atrophie ou distorsion cryptique

 

Hépatite

  • Ipilimumab, nivolumab et pembrolizumab seul : 5-10 % (1-2 % de grade 3)
  • Combinaison ipilimumab et nivolumab 25-30 % (15 % de grade 3)

Clinique

  • Souvent asymptomatique
  • Forme sévère : ictère, nausée, vomissements, inappétence, douleur de l’hypochondre droit, urine foncé, saignement

Prise en charge

  • Tests hépatiques et fonction hépatocellulaire avant chaque cycle d’immunothérapie ou 1x/semaine
  • Ecarter diagnostics alternatifs (à partir de grade 2): hépatites virales (sérologie HAV/HBV/HCV, PCR HEV, réactivation CMV, alcool, autres médicaments, phytothérapie, hémochromatose, échographie doppler des vaisseaux hépatiques, imagerie à la recherche des métastases hépatiques, origine auto-immune (ANA, IgG totales ASMA, anti-LKM1, anti-actine, anti-mitochondries)
  • Mise en suspens des médicaments potentiellement hépatotoxiques
  • Considérer biopsie hépatique si hépatite sévère (grade 3 ou absence d’amélioration sous traitement corticostéroïde)

Pancréatite

  • Notamment sous anticorps anti CTLA-4
  • Elévation de la lipase souvent découverte fortuitement
  • En cas de symptômes évocateurs de pancréatites, effectuer bilan biologique avec enzymes pancréatiques
  • Imagerie seulement en cas de symptômes compatibles et élévation des enzymes pancréatiques > 3 fois la norme

Références

  1. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade;
    M.A. Postow, R. Sidlow, M.D. Hellmann; N Engl J Med, January 2018; 378:158-168
  2. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up; J.B.A.G. Haanen, F. Carbonnel, C. Robert, K. Kerr, S. Peters, J. Larkin and K. Jordan; Ann Oncol, July 2017, 28 (suppl 4): iv119–iv142
  3. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline; Brahmer et al. J Clin Oncol, february 2018 Feb, 14:JCO2017776385
 Dernière mise à jour le 14/01/2019 à 10:18