Test de résistance du virus de l'hépatite B

Le virus de l'hépatite B

Le virus de l'hépatite B (HBV) appartient aux hepadnaviridae, une famille de virus à ADN qui est unique dans le sens que sa réplication nécessite un intermédiaire d'ARN. La polymérase virale possède donc une activité de transcription réverse similaire à celle des rétrovirus. Cette particularité est à l'origine de la variabilité génétique élevée d'HBV et à la persistence de l'infection. Il y a à ce jour 8 génotypes d'HBV (A-H) qui se dinstinguent sur la base de différences génétiques de leur génome circulaire de 3.2 kb.

Le cycle de vie d'HBV: base de la persistence de l'infection

La particule virale enveloppée s'attache (1) à l'hépatocyte via la reconnaissance d'un récepteur ancré dans la membrane de la cellule. Après sa translocation dans le cytoplasme (2), la nucléocapside libère le génome viral dans le noyau (3) où il est converti en une molécule d'ADN circulaire fermée de manière covalente (cccDNA), laquelle sert de support à la transcription de l'ARN viral (4). Les ARN messagers viraux (viral m-RNAs (5)) sont traduits en protéines virales dans le cytoplasme, et l'ARN prégénomique (RNA pregenome (6)) est emballé avec la polymérase virale dans la capside consituée de la protéine core (7). Lors de la maturation de la particule virale (8-9), l'ADN viral est synthétisé par la polymérase virale en utilisant l'ARN prégénomique comme matrice. La nucléocapside ainsi synthétisée peut soit relâcher l'ADN viral dans le noyau pour initier une nouvelle synthèse de cccDNA, maintenant pour longtemps le génome viral dans la cellule infectée avec accroissement de la quantité des ARN viraux (10), ou elle acquiert l'enveloppe virale dans le réticulum endoplasmique (ER) et l'appareil de Golgi avec libération de virions matures hors de la cellule par exocytose (11). Ce mode de production viral n'induit pas la mort de la cellule, contribuant ainsi à l'infection chronique du foie.

Emergence de la résistance antivirale

Comme avec les rétrovirus, la transcription réverse de la polymérase incorpore des mauvais nucléotides dans la chaîne naissante de l'ADN à une fréquence bien plus élevée en comparaison de la réplication de l'ADN par les ADN polymérases cellulaires. Il en résulte une quasi-espèce constituée de variants génétiques viraux chez les personnes infectées, et à partir de laquelle des virus résistants peuvent émerger en présence d'agents antiviraux. La résistance génotypique est définie par l'émergence de variants d'HBV portant des mutations dans le domaine "transcription réverse" (rt) de la polymérase qui diminuent son efficacité d'incorporation d'analogues de nucléo/s/t/ides utilisés pour traiter les patient-e-s. La réplication de l'ADN viral dans les cellules infectées par un tel variant est dans ces conditions bien moins sensibles à l'agent antiviral, et la production de virus augmente malgré le traitement. Le seuil virologique est atteint lorsque la charge en ADN viral est supérieur d'un log à celui de la ligne de base. Ce niveau de réplication précède l'altération des fonctions du foie, mise en évidence par la mesure de l'augmentation du taux d'alanine transferase (ALT) (seuil biochimique), qui aboutissent finalement à la détérioration clinique. En identifiant les mutations dans la rt qui sont caratéristiques de la résistance génotypique, on peut adapter le traitement suffisamment tôt pour prévenir le seuil biochimique et la déterioration clinique.

Mutations d'HBV fréquemment associées à la résistance aux agents antiviraux

La plupart des mutations associées à la résistance aux agent antivraux sont présentées ci-dessus. La résistance d'HBV est due à des mutations concentrées dans le domaine rt de la polymérase, près du motif peptidique YMDD au site actif de la rt. Les mutations sont notées selon la position de l'acide aminé dans ce domaine. Le codon pour la Methionine (M) à la position 204 est la cible clé de mutations la changeant en Isoleucine (I) ou Valine (V). Ces mutations sont rapportées comme M204I or M204V, respectivement Tandis que M204I peut être trouvée isolément chez des patient-e-s infectés par des virus résistant à la LAM, M204V est toujours accompagnée d'autres mutations telles que L180M. Ces mutations sont nécessaire pour compenser le déficit de réplication induit par M204V, améliorant ainsi l'aptitude du virus à se répliquer malgré l'agent antiviral.

 Dernière mise à jour le 24/06/2018 à 12:53