Unité de recherche sur la schizophrénie (URS)

PROF. DR. KIM Q. DO

Descriptif

L'Unité de recherche sur la schizophrénie (URS) a été mise sur pied en 1999 au Centre de neurosciences psychiatriques. Les activités de l'URS portent sur l'identification des facteurs de vulnérabilité biologiques susceptibles de favoriser le risque d'être atteint de schizophrénie. L'objectif principal consiste à mieux comprendre les causes et les mécanismes de la schizophrénie dans le but de pouvoir établir un diagnostic précoce de la maladie, développer de nouveaux traitements et mettre au point des mesures préventives. Ce même objectif s'applique également aux domaines de l'autisme et des troubles bipolaires, maladies auxquelles l'URS étend progressivement ses recherches au vu de la découverte de certains mécanismes communs aux trois affections.

L'URS a pour objectif d'établir un pont entre les neurosciences de base et la psychiatrie clinique. Elle vise à promouvoir une approche interdisciplinaire et translationnelle, qui favorise la collaboration entre les spécialistes de la recherche de base (neurobiologie, biologie, biochimie, chimie, génétique, physiologie, physique, etc.) et les cliniciens, radiologues et pharmacologues. Cette collaboration entre chercheurs et cliniciens est essentielle aux progrès de la recherche et favorise l'indispensable participation des patientsétudes scientifiques.
   

APPROCHE TRANSLATIONNELLE POUR L'IDENTIFICATION DE MARQUEURS NEUROBIOLOGIQUES DURANT LA PHASE PRÉCOCE DE LA PSYCHOSE

Les troubles psychotiques passent par différentes étapes, de la phase prodromique à la maladie pleinement déclarée; cependant, la délimitation de ces étapes est essentiellement définie sur la base de caractéristiques cliniques plutôt imprécises. La détection précoce des troubles psychotiques est devenue un objectif essentiel pour la recherche et a conduit à l'émergence d'une approche préventive face aux maladies psychiatriques. La recherche neurobiologique de base joue un rôle essentiel dans ce domaine. Nous avons dès lors développé un programme de recherche translationnel, faisant le pont entre la recherche expérimentale et les enjeux cliniques (voir Figure 1).

Ce programme inclut:  

1. Recherche clinique – en étroite collaboration avec les psychiatres (Service de psychiatrie générale, Section "Eugène Minkowski"), en particulier avec le Prof. Philippe Conus, fondateur du programme TIPP (Traitement et intervention dans la phase précoce de la psychose) :  

Evaluation transversale, longitudinale et multimodale des patients (évaluation clinique et neurobiologique, imagerie du cerveau, EEG) lors des différentes phases de la maladie (ultra high-risk, premier épisode, rechutes, chronicité, voir Figure 2) dans le but d'identifier des profils de biomarqueurs par stades de la maladie, permettant d'analyser sa progression, d'établir une détection précoce et d'évaluer l'efficacité de nouveaux médicaments. La recherche clinique inclut les investigations suivantes :

2. Recherche de base avec des modèles expérimentaux, axée sur l'identification des mécanismes pathophysiologiques et la découverte de possibles nouveaux traitements ainsi que de mesures préventives. La recherche de base est ciblée sur les conséquences d'un stress oxydatif induit par un taux insuffisant de glutathion (GSH), principal antioxydant cellulaire et régulateur du système redox. L'établissement de tels modèles dans des cultures cellulaires, des tranches de cerveau et/ou des animaux permet de reproduire certaines caractéristiques morphologiques, physiologiques et comportementales de la maladie. Ces modèles devraient également permettre le développement d'une stratégie thérapeutique basée sur l'étiologie.  

La recherche de base inclut des investigations à divers niveaux (voir Figure 1):

  • Transcriptome et métabolome
  • Morphologie
  • Neurophysiologie
  • Comportement cognitif, émotionnel et social  

3. Translation bi-directionnelle entre patients et modèles animaux par le biais d'investigations menant à des évaluations similaires dans les deux modèles

4. Etudes cliniques axées sur de nouveaux traitements et, à plus long, sur la prévention de la maladie  

Le lien étroit entre les composantes précliniques et cliniques, toutes deux basées sur une hypothèse précise, assure une translation efficace entre le laboratoire et le patient et vice versa.
   

L'IMPACT D'UN MÉCANISME NEUROBIOLOGIQUE CENTRAL SUR LES MICROCIRCUITS ET CONNEXIONS À LONGUE DISTANCE

Sur la base de multiples éléments mettant en évidence un déséquilibre du système redox et un stress oxydatif dans le sang, les fibroblastes, le liquide céphalo-rachidien et le cerveau des patients souffrant de schizophrénie (y compris l'association avec la maladie de variantes communes et de “copy number variations” (CNV) dans les gènes impliqués dans le métabolisme du GSH), nous avons proposé qu'une dérégulation du système redox représente un "hub" vers lequel convergent divers facteurs de risque génétiques et environnementaux pendant le développement du cerveau, qui conduisent à des anomalies structurelles et fonctionnelles de la connectivité (voir Figure 3).

Les facteurs de vulnérabilité génétiques impliquent soit des gènes de régulation redox affectant directement le métabolisme du GSH, soit des gènes qui conduisent indirectement à un stress oxydatif, incluant DISC1, PROD, G72, NRG, DTNBP1. Les facteurs environnementaux contribuant aux maladies psychiatriques génèrent aussi des radicaux libres (Reactive Oxygen Species – ROS), qui, si l'équilibre redox est déficient, pourraient perturber le développement du système nerveux à des moments et en des régions spécifiques. En conséquence, deux systèmes clés, essentiels pour le fonctionnement cognitif et affectif, seront particulièrement affectés: les microcircuits locaux et les connexions à longue distance ou macrocircuits. Le rôle déterminant du stress oxydatif a été validé dans un modèle animal déficient en GSH (GCLM-KO mouse model) et reproduisant de nombreux phénotypes de la schizophrénie, y compris l'hypofonction du récepteur NMDA, une détérioration des interneurones inhibiteurs à parvalbumine et de la synchronisation neuronale ainsi que les anomalies comportementales qui en découlent. En effet, le modèle animal affiche une déficience au niveau de l'intégration multisensorielle, de l'émotion et du fonctionnement social.

Contact

Unité de recherche sur la schizophrénie
Centre de neurosciences psychiatriques
Site de Cery
CH -1008 Prilly-Lausanne
Tél. +41 21 314 3652
Fax +41 21 643 6562
Secrétariat
Mme Viveka Sari
Tél. +41 21 314 3652
 Dernière mise à jour le 14/11/2018 à 11:38