Nouvelle méthode pour affiner la transcriptomique spatiale tumorale

Dirigée par les chercheurs du CHUV/UNIL, le Pr Raphael Gottardo et le Dr Krisztian Homicsko (PD/MERc), cette étude offre la caractérisation la plus complète à ce jour des données de transcriptomique spatiale Xenium et introduit une nouvelle méthode computationnelle permettant d’améliorer la pureté du signal et l’interprétation biologique. Lien vers la publication

La transcriptomique spatiale a profondément transformé la recherche biomédicale en permettant d’observer l’expression des gènes directement au sein de tissus intacts. Les plateformes d’imagerie telles que Xenium permettent d’étudier l’organisation cellulaire et les interactions à l’échelle de la cellule unique, voire subcellulaire. Malgré son utilisation croissante, de nombreuses limites techniques des données Xenium restent encore mal comprises.

Pour combler cette lacune, les chercheurs ont généré et analysé les plus vastes ensembles de données Xenium à ce jour, comprenant 41 coupes tumorales de sein et de poumon provenant de 27 patients, profilées à l’aide de panels ciblés ainsi que de panels larges et des données de séquençage d’ARN à noyau unique (snRNA-seq). Cette ressource à grande échelle a permis une investigation systématique des facteurs clés influençant la qualité des données, notamment la dispersion des transcrits (en anglais transcript spillover), la spécificité des analyses, la performance des panels et les méthodes de segmentation cellulaire.

L’une des principales avancées de l’étude concerne la dispersion des transcrits, c’est-à-dire l’attribution incorrecte de signaux à des cellules voisines, un problème fréquent en transcriptomique spatiale et une source importante de distorsion du signal. Ce phénomène peut générer des profils d’expression génique artificiellement mixtes, qui pourraient être interprétés à tort comme des interactions cellulaires ou des états hybrides, conduisant ainsi à des conclusions biologiques erronées.

En intégrant des données de snRNA-seq comme référence, l’équipe a pu quantifier précisément la contamination des transcrits et évaluer les performances de différents designs de panels Xenium. Cette analyse met en évidence des compromis clairs entre les panels ciblés et les panels larges de 5 000 gènes, avec des implications en termes de sensibilité, de spécificité, de coût et d’analyses en aval, fournissant ainsi des recommandations pratiques pour la conception expérimentale.

Sur la base de ces résultats, les chercheurs introduisent SPLIT (Spatial Purification of Layered Intracellular Transcripts), une nouvelle méthode computationnelle qui améliore la pureté du signal en résolvant les signaux transcriptomiques mixtes. SPLIT combine des références issues du snRNA-seq avec une déconvolution robuste des types cellulaires afin d’attribuer plus précisément l’expression génique aux bonnes cellules. De manière notable, SPLIT est compatible avec toute stratégie de segmentation et repose sur un cadre simple et interprétable.

Dans l’ensemble, cette étude, issue d’une collaboration entre le Centre de la science des données biomédicales, le Département d’Oncologie du CHUV et le Swiss Institute of Bioinformatics, constitue une référence importante pour la transcriptomique spatiale Xenium. Appliqué à des échantillons tumoraux, SPLIT a révélé des signaux biologiques importants jusque-là masqués. Cela démontre qu’une amélioration de la qualité des données peut conduire à des découvertes biologiques plus précises et plus pertinentes. De plus, cette étude met à disposition de la communauté une ressource de données précieuse pouvant soutenir le développement de nouvelles méthodes et des analyses comparatives.

« Cette étude établit une nouvelle référence pour l’évaluation et l’interprétation des données de transcriptomique spatiale. En combinant des preuves expérimentales à grande échelle avec un cadre computationnel clair et interprétable, nous fournissons des outils essentiels pour distinguer la véritable biologie des artefacts techniques », déclare Raphael Gottardo, professeur à la Faculté de biologie et de médecine (UNIL) et directeur du Centre de science des données biomédicales (CHUV).

« En recherche clinique, l’identification précise des états et des interactions cellulaires dans les tumeurs est essentielle. Des méthodes comme SPLIT améliorent significativement notre confiance dans les biomarqueurs spatiaux et contribueront à intégrer la transcriptomique spatiale dans la pratique clinique », ajoute Krisztian Homicsko, médecin, Service d’oncologie médicale, Département d’oncologie (UNIL-CHUV).

Légende de l'image: Les auteurs de l’étude. De gauche à droite : Marina Alexandre Gaveta, Sylvie André, Raphael Gottardo, Jonathan Bac, Krisztian Homicsko, Daria Buszta, Senbai Kang, Mariia Bilous.