LMA : GCN2, de la recherche fondamentale à l’essai clinique

Un besoin thérapeutique persistant en leucémie myéloïde aiguë

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est un cancer agressif du sang, caractérisé par un risque élevé de rechute et des options thérapeutiques limitées. Malgré les avancées récentes, une partie des cellules leucémiques parvient à survivre aux traitements, contribuant à la persistance de la maladie. Le développement de nouvelles approches ciblées demeure donc une priorité clinique et scientifique.

Dans ce contexte, l’article intitulé “A novel potent and selective GCN2 inhibitor, APL-4098, has anti-leukemic activity through dysregulation of mitochondrial function”, publié dans Clinical Cancer Research, présente le développement préclinique d’un nouveau médicament anticancéreux : APL-4098.

Cette publication est signée par la Dre Monica Roman-Trufero, première auteure, ainsi que le Pr Holger Auner, Chef du Service d’hématologie au CHUV, auteur correspondant, aux côtés de Nadine Clemo, Apollo Therapeutics, Cambridge, et du Pr Matt Fuchter, University of Oxford.

Cibler un mécanisme clé de survie des cellules leucémiques

APL-4098 est un inhibiteur puissant et sélectif de GCN2, une protéine qui permet aux cellules leucémiques de s’adapter au stress et de maintenir leur production d’énergie.

En inhibant GCN2, le composé perturbe la fonction mitochondriale et la protéostasie des cellules cancéreuses, altérant leur capacité à produire de l’énergie et conduisant à leur mort.

Dans des modèles cellulaires et animaux de LMA, y compris sur des cellules primaires issues de patient·e·s, APL-4098 a montré une activité anti-leucémique significative.

En association avec le vénétoclax, traitement déjà utilisé en clinique, l’effet observé est renforcé, suggérant un potentiel thérapeutique combinatoire.

Ces résultats soutiennent la poursuite du développement clinique d’APL-4098 comme nouvelle option potentielle pour les patient·e·s atteints de LMA.

Une trajectoire scientifique initiée à l’Imperial College London

Le développement de ce composé s’appuie sur des recherches initiées dans le laboratoire du Pr Holger Auner à l’Imperial College London. Ces travaux ont conduit à un financement majeur de Cancer Research UK, ainsi qu’à une collaboration avec Apollo Therapeutics et des équipes de chimie médicinale.

C’est ce partenariat académique–biotech qui a permis la mise au point d’un inhibiteur de kinase breveté, APL-4098, et l’identification de ses mécanismes d’action cellulaires et moléculaires.

Aujourd’hui, le projet associe le CHUV, l’Imperial College London, la University of Oxford, la Medical University of Graz et Apollo Therapeutics. Il reflète une recherche multidisciplinaire au croisement de la biologie moléculaire, de l’hématologie, de la chimie médicinale et du développement clinique.

Une bench-to-bedside success story

APL-4098 est déjà en cours d’évaluation dans un essai clinique de phase I, et une autre étude clinique est en préparation.

Cette trajectoire, de la recherche fondamentale à l’évaluation clinique, illustre une dynamique translationnelle aboutie. Elle témoigne de ce que peuvent accomplir des collaborations étroites entre clinicien·ne·s-chercheur·euse·s académiques et partenaires industriels : développer de nouvelles options thérapeutiques pour les patient·e·s tout en approfondissant la compréhension des mécanismes biologiques du cancer.