Le tissu adipeux, plaque-tournante des signaux de douleur

Ces dernières années, les recherches sur le microbiote ont profondément changé notre compréhension de la santé. Le dialogue entre les microorganismes habitant notre intestin et le cerveau est aujourd’hui bien documenté: son influence s’étend bien au-delà de la digestion, jusqu’au comportement ou à la réponse à certaines thérapies contre le cancer. Et s’il impactait aussi notre sensibilité à la douleur?

C’est précisément la question que se posent Virginie Mansuy-Aubert, professeure associée au Département de sciences biomédicales (DSB) de l’Unil, et François Gorostidi, médecin cadre au Service d’ORL et de chirurgie cervico-faciale du CHUV, et privat-docent à la Faculté de biologie et de médecine (FBM). Ils s’intéressent notamment à l’effet des fibres alimentaires sur la sensibilité des nerfs somatosensoriels, responsables de détecter et de transmettre les signaux douloureux au cerveau.

Comment en êtes-vous venus à vous pencher sur la relation entre alimentation et douleur?

V. Mansuy-Aubert [VMA]: Je m’intéresse à ce sujet depuis plusieurs années. Notre projet actuel est le prolongement de recherches que j’avais commencées aux États-Unis, avant mon arrivée à l’Unil en 2022. Au début, j’étudiais les neuropathies diabétiques, c’est-à-dire les lésions nerveuses provoquées par un excès de sucre chez les personnes atteintes de diabète. On sait depuis longtemps que ces lésions peuvent entraîner des douleurs. Nous nous sommes alors posé la question suivante: des personnes en surpoids, mais non diabétiques, pourraient-elles aussi présenter des altérations de leurs neurones sensoriels liées à leur alimentation? Nous faisons cette hypothèse car ces personnes souffrent souvent de douleurs que nous ne parvenons pas à expliquer.

F. Gorostidi [FG]: Lorsque Virginie m’a proposé de collaborer, son projet m’a immédiatement parlé. Comme chirurgien ORL, j’opère chaque année de nombreuses personnes, et je constate quotidiennement que nous ne sommes pas égaux face à la douleur – qu’elle soit liée à une intervention chirurgicale ou à une autre cause. L’idée d’explorer l'hypothèse qu'une partie de cette variabilité puisse être influencée par l'alimentation m'a beaucoup intéressé. Cette collaboration nous permet justement de faire le lien entre les découvertes de la recherche fondamentale et les observations faites dans la clinique.

Votre dernière étude révèle le rôle des fibres alimentaires dans la perception de la douleur. Quel est-il?

VMA: Au départ, nous voulions vérifier si une alimentation de type occidental, riche en sucres et en graisses, pouvait altérer directement les neurones sensoriels, comme c'est le cas dans les neuropathies diabétiques. Mais nos résultats nous ont conduits vers une autre piste. Plus que l'excès de sucre ou de graisse, c'est le manque d'un nutriment qui semble jouer un rôle déterminant: les fibres, et plus particulièrement les fibres fermentées par le microbiote et qui produisent des acides gras à chaine courte. Ces derniers sont capables d'agir sur différents tissus de l'organisme. Nous avons montré que ces molécules réduisent notamment l'inflammation du tissu adipeux, ce qui protège les neurones sensoriels et diminue leur hypersensibilité et donc les douleurs.

Comment ce manque de fibres se traduit-il en douleur?

VMA: Lorsque l'alimentation apporte trop peu de fibres, ce qui est souvent le cas chez les personnes obèses, le microbiote se modifie progressivement. Les bactéries qui utilisent ces fibres, que l’on trouve dans différents légumes, deviennent moins nombreuses et produisent donc moins d'acides gras à chaîne courte. Le tissu adipeux reçoit alors moins de signaux anti-inflammatoires et entre dans un état d'inflammation chronique. Cette inflammation affecte directement les neurones sensoriels, qui deviennent plus excitables. Autrement dit, ils réagissent plus facilement aux stimuli douloureux, ce qui augmente la sensibilité à la douleur.

FG: Grâce à l'analyse de tissus prélevés lors d'interventions chirurgicales, notamment du tissu adipeux retiré au cours de certaines opérations ORL, nous avons pu retrouver chez les patient·es des observations comparables à celles faites chez la souris. Ces analyses nous ont permis de vérifier, chez l'être humain, des mécanismes mis en évidence par la recherche fondamentale.

Est-ce que donner des fibres, comme l’inuline que vous utilisez dans votre étude, sera alors une piste thérapeutique pour mieux gérer la douleur?

FG: Nous n'en sommes pas encore au stade d'une application clinique. Une telle approche thérapeutique devra être validée par des essais cliniques, selon des protocoles stricts, avant de pouvoir être proposée aux patient·es. En revanche, nos résultats renforcent encore les recommandations nutritionnelles actuelles: une alimentation riche en fibres présente de nombreux bénéfices pour la santé, et nos travaux suggèrent qu'elle pourrait aussi contribuer à limiter l'inflammation du tissu adipeux et la douleur associée à celle-ci.

VMA: L'industrie agroalimentaire s’intéresse à l'inuline depuis quelques années et l'ajoute aujourd'hui à de nombreux produits, en mettant en avant ses effets bénéfiques sur la santé. Mais la réalité est plus nuancée. Chez certaines personnes dont le microbiote est déséquilibré, une supplémentation peut avoir un effet positif. En revanche, chez une personne en bonne santé qui consomme déjà suffisamment de fibres, ajouter de l'inuline ne produira probablement pas le même effet. Nos recherches montrent justement que tout dépend du contexte biologique propre à chaque individu. C'est précisément ce que nous cherchons maintenant à mieux comprendre, avec en point de mire des approches thérapeutiques plus personnalisées.

Pourquoi ne suffit-il pas simplement de modifier son alimentation?

VMA: Modifier durablement son microbiote prend du temps. Selon les études, il faut compter environ deux ans pour qu'un changement alimentaire entraîne une adaptation stable de sa composition. Pour agir plus rapidement, une autre piste consisterait à remplacer directement le microbiote par transplantation fécale.

Transplanter le microbiote d’une personne saine dans une personne souffrant des douleurs?

VMA: Oui. Nous avons testé cette approche chez la souris. Des animaux obèses nourris avec une alimentation riche en sucres et en graisses, mais pauvre en fibres, ont reçu le microbiote de souris en bonne santé. Cette transplantation a permis d'améliorer nettement le fonctionnement et la régénération de leurs neurones somatosensoriels – et donc d’abaisser leur sensibilité à la douleur.

Ces nouvelles connaissances ont-elles changé votre regard sur les différences de sensibilité à la douleur d'un·e patient·e à l'autre?

FG: Elles ont certainement changé ma perception du rôle du tissu adipeux. Pendant des années, lorsque j'opérais des tumeurs ou retirais des ganglions, je considérais surtout le tissu gras comme un élément anatomique qu'il fallait traverser ou retirer. Aujourd'hui, je le vois différemment. Je sais qu'il s'agit d'un tissu biologiquement actif, capable d'influencer les nerfs, les cellules tumorales ou d'autres structures voisines. Cela ne change pas ma manière d'opérer, mais cela modifie ma façon d'interpréter certains symptômes. Je réfléchis différemment face au fait que certaines personnes récupèrent rapidement la sensibilité de leur peau après une intervention, alors que chez d'autres cette récupération peut prendre plusieurs mois.

VMA: Pendant longtemps, les recherches se sont surtout intéressées à l'axe intestin-cerveau. Notre travail montre que, pour ce qui concerne la douleur, il y a un autre intermédiaire essentiel: le tissu adipeux. Les effets bénéfiques de l'inuline et d’autres fibres sur la douleur ne passent pas directement de l'intestin au cerveau, mais par ce tissu, qui relaie les signaux. De ce fait, nos résultats s'ajoutent à un nombre croissant d’études qui montrent que le tissu adipeux est bien davantage qu'une simple réserve d'énergie. C'est un organe biologiquement actif, capable d'influencer le fonctionnement d'autres tissus, y compris nos neurones.   

Quelle sera la prochaine étape pour votre collaboration?

VMA: Cette étude nous a également permis d'identifier le récepteur qui détecte les acides gras à chaîne courte produits par le microbiote et qui transmet leur signal anti-inflammatoire au tissu adipeux. Ce récepteur est une cible thérapeutique prometteuse. Nous aimerions explorer la possibilité de développer des molécules capables d'agir sur cette voie de signalisation afin de moduler la sensibilité à la douleur de manière plus ciblée. C'est l'une des pistes que nous souhaitons poursuivre, notamment avec des partenaires industriels.