Mieux comprendre le rôle des autoanticorps dans la maladie anti-IgLON5

L’équipe de Laurent Perez, chercheur au Centre d’immunologie humaine du CHUV (CHIL) et professeur à la FBM-UNIL, publie dans Nature Communications une étude qui apporte un nouvel éclairage sur la maladie anti-IgLON5, une affection neurologique rare située à la frontière entre auto-immunité et neurodégénérescence.

La maladie anti-IgLON5 est associée à la présence d’autoanticorps dirigés contre IgLON5, une protéine présente à la surface des neurones qui participe aux interactions entre les cellules nerveuses. Les patients peuvent présenter de graves troubles du sommeil, des difficultés à avaler ou à parler, des troubles de la marche, des mouvements anormaux ainsi qu'une accumulation anormale de protéine tau dans le cerveau.

Jusqu’à présent, les mécanismes par lesquels ces autoanticorps reconnaissent IgLON5 et contribuent au développement de la maladie restaient mal compris. Afin de mieux les caractériser, les chercheurs ont analysé la réponse immunitaire d’un patient atteint de la maladie anti-IgLON5. Ils ont ainsi identifié un anticorps monoclonal humain capable de se lier à IgLON5 avec une très forte affinité et une grande spécificité. L’anticorps a également été testé sur un modèle de neurones humains dérivés de cellules souches, développé par le Laboratoire de neuroimmunologie du CHUV, dirigé par Pr Renaud Du Pasquier, professeur à la FBM-UNIL.

L’étude a été réalisée en collaboration avec le Pr Josep Dalmau, de l’Hospital Clínic de Barcelona et de l’Université de Pennsylvanie. Expert des encéphalites auto-immunes et de la maladie anti-IgLON5, il a notamment permis l’accès à de précieux échantillons de patients indispensables à la réalisation de ces travaux.

L’autoanticorps et sa cible observés à très haute résolution

Grâce à la cryo-microscopie électronique, une technique permettant d’étudier la structure des molécules à très haute résolution, les chercheurs ont pu visualiser la manière dont l’autoanticorps reconnaît une région précise de la protéine IgLON5. Les résultats montrent également que cet anticorps peut favoriser le regroupement de plusieurs molécules d’IgLON5 à la surface des cellules. Ce mécanisme pourrait perturber l’organisation et la fonction de la protéine et contribuer à la neurotoxicité observée dans la maladie.

Étendue aujourd’hui à trois autres patients, l’étude apporte de nouveaux éléments pour comprendre comment les autoanticorps dirigés contre IgLON5 pourraient contribuer aux atteintes neurologiques. Ces résultats ouvrent de nouvelles pistes de recherche sur les mécanismes de la maladie et, à plus long terme, sur l’identification de potentielles cibles thérapeutiques.

Lien vers l'étude: Structural basis of IgLON5 autoantibody recognition in autoimmune encephalitis | Nature Communications