VIH : l’anti-PD-1 peut relancer la réponse immunitaire

Chez les personnes vivant avec le VIH, l'exposition virale chronique pousse souvent les lymphocytes T CD8+ vers un état d’ « épuisement » (exhaustion en anglais). Ce phénomène est largement dû au récepteur inhibiteur PD-1, qui agit comme un frein moléculaire et empêche ces cellules immunitaires d'éliminer efficacement le virus.

Cette recherche menée par Céline Gubser, chercheuse au Service des maladies infectieuses, a débuté à l’University de Melbourne / Peter Doherty Institute for Infection and Immunity et s’est terminée au CHUV avec l’aide de Maëlick Brochut, bioinformaticien du service. Ce travail s'inscrit dans un essai clinique prospectif de phase 1, dans lequel des personnes vivant avec le VIH ont reçu un traitement anti-PD-1 pour un cancer concomitant. Ces inhibiteurs de points de contrôle (ou checkpoint) n'étaient jusqu'ici que rarement administrés aux personnes séropositives, en raison des incertitudes sur leur impact potentiel sur l'infection virale.

Le but de cette étude était d'évaluer si le blocage de cette voie par un anticorps anti-PD-1 pouvait relancer la réponse immunitaire chez des personnes vivant avec le VIH. L’équipe de recherche a notamment étudié si leurs lymphocytes T CD8+ spécifiques du virus pouvaient ainsi retrouver leur capacité à se multiplier et à combattre l'infection

Pour cela, les chercheurs ont utilisé le séquençage d'ARN en cellule unique (scRNA-seq), une technique permettant d'analyser chaque cellule individuellement. Les résultats montrent que le traitement anti-PD-1 a eu plusieurs effets : (1) une augmentation du nombre de lymphocytes T CD8+ spécifiques du VIH chez un sous-groupe de participants ; (2) l'émergence d'une population distincte de mémoire centrale, de type « progénitrice », marquée par une signature de gènes stimulés par l'interféron ; (3) une hausse de la transcription du Granzyme-H dans les cellules mémoires aux récepteurs T (TCR) amplifiés, signe possible d'une restauration de la fonction cytotoxique ; et (4) une relation inverse entre l'activité virale post-traitement et la fréquence initiale de certains groupes de cellules T avant traitement.

Ces résultats montrent que l'anti-PD-1 agit à la fois sur les lymphocytes T CD8+ spécifiques du VIH et sur la latence virale, chez des personnes sous traitement antirétroviral. Le blocage de PD-1 apparaît donc comme une piste prometteuse pour le contrôle immunitaire du VIH, mais la variabilité des réponses observées rappelle qu'il ne s'agit pas d'une solution universelle, et que ces mécanismes doivent encore être validés. Un essai clinique est déjà en cours à Melbourne (The Alfred) dans quel hôpital ? pour tester une dose plus faible d'anti-PD-1 chez des personnes séropositives sans cancer. À terme, ces travaux permettent de mieux comprendre le rôle des points de contrôle immunitaires dans les infections virales chroniques, et ouvrent la voie à un contrôle durable du VIH, sans traitement quotidien.

Lire l’étude publiée dans Nature Communications